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埃博拉病毒病的发病机制及新认识

时间:2020-07-21 22:40来源:未知 作者:点击:
人感染埃博拉病毒后的发病机制研究目前非常欠缺,部分原因是因为病例均在偏远地区。目前,有研究者在啮齿动物豚鼠和小鼠中开展了-系列埃博拉病毒病发病机制的研究,但是从哺乳动物中分

     文章关联词: 埃博拉病毒 发病机制
         人感染埃博拉病毒后的发病机制研究目前非常欠缺,部分原因是因为病例均在偏远地区。目前,有研究者在啮齿动物豚鼠和小鼠中开展了-系列埃博拉病毒病发病机制的研究,但是从哺乳动物中分离的病毒在啮齿动物中并不能引起典型的埃博拉病毒病,因此需要对动物进行--系列的适应性改良。目前豚鼠和小鼠可以用于抗病毒药物和待选疫苗效果的初筛试验,基因工程小鼠可以用来研究宿主和病毒的相互作用。但无论如何,啮齿类动物中病毒的发病机制研究总是不如在非人类灵长类动物中的研究可靠。因此,在讨论发病机制的时候,必须交代研究是在何种动物中实施的。
        埃博拉病毒是一种泛嗜性的病毒,可以感染多种细胞类型以及人体各系统器官,尤以肝脏、脾脏损害为著。在非人类灵长类动物中的研究表明,单核吞噬细胞系统尤其吞噬细胞是病毒首先攻击的靶细胞,这些细胞从感染部位通过淋巴系统向局部淋巴结迁徙,通过血液向肝脏、脾脏迁徙,然后从脾脏和淋巴结向其他组织迁徙,导致病毒全身扩散,同时也造成这些抗原提呈细胞无法将信息传递给T淋巴细胞,使得T淋巴细胞无法对该病毒形成有效的应答,导致抗体应答缺失,最终病毒得以在人体内大量繁殖[12]。同时患者血清中白细胞介素-2、白细胞介素-10、肿瘤坏死因子a、-氧化氮、γ干扰素和a干扰素水平明显升高[13]。这些细胞因子和炎性介质增多导致机体免疫失衡,是促成疾病进展的原因之-一。其中一氧化氮的异常增多会导致机体-系列的病理性改变,包括淋巴细胞的凋亡、组织损伤和血管壁完整性丧失[14]。如何使这些细胞因子/炎性介质重新进人稳态是今后埃博拉病毒病治疗的焦点,可能有助于改善埃博拉病毒感染者的致命性预后。
 病毒干扰人体免疫系统的另-佐证是它可以抑制I型干扰素的合成。干扰素调节因子3(interferon regulatory factor 3,IRF-3)是调节I型干扰素基因表达的关键转录因子,其活化将影响干扰素基因的表达。既往研究发现,病毒蛋白VP35可以通过阻断IRF-3的激活来抑制干扰素的合成另有研究发现病毒蛋白VP24可以干扰I型干扰素信号传导通路19。病毒成染时,干扰素会促使信号传导转录激活因子1(signal transducer and activatorof taseription l,STAT 1)进人细胞核,激活参与抗病毒反应的数百个蛋白质的基因,产生抗病毒蛋白,起到间接的抗病毒作用。但是埃博拉病毒感染时,其蛋白VP24会附着在STATI上,导致STATI无法进人细胞核并引发免疫反应。2014 年的一项研究将VP24 的作用位点精确定位到了核转运蛋白a5(karyopherin alpha 5)羟基端独有的非经典核定位信号(nuclear localization site) ,这将为进一步 针对性的药物研发奠定基础[07。
        埃博拉病毒感染引起休克和大出血的机制复杂。有研究者认为,内皮细胞损害导致毛细血管内的血液流人外周器官,从而造成循环系统的崩溃,以致患者快速死亡[18]。由此可见,内皮通透性增加及毛细血管受损是病理损伤的关键。但是,引起内皮细胞损伤的确切机制尚不明确。既往研究认为,病毒的糖蛋白是导致血管内皮细胞损伤的主要原因,因此假设病毒感染内皮细胞导致了血管内皮细胞结构损伤,由此引起出血的症状[19]。然而,对早期病例的标本进行组织学分析并未发现血管损害[20),而且迄今尚无研究报道血管的损害。同时,在非人类灵长类动物中也未发现血管损害。导致埃博拉病毒病患者凝血异常的机制尚未明确。多项研究结果提示,感染了埃博拉病毒的单核细胞和巨噬细胞表达或者释放的组织因子是导致凝血功能异常的重要因素(21。此外,疾病晚期患者的凝血功能异常也可能由其他因素引起。有研究发现,猕猴感染了扎伊尔型埃博拉病毒后血浆中天然抗凝蛋白C的浓度快速下降122。
       总而言之,目前的研究表明,宿主受损的免疫反应在疾病发展中起主要作用.这其中,抗原提虽细胞的感染和激活是疾病发展的关键,而细胞因子/炎性介质的释放破坏了血管壁和凝血系统,进一步促进了疾病的发展,导致多器官功能衰竭。对埃博拉病毒病发病机制的新认识有助于研制和开发新的治疗药物。
(责任编辑:峰)
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