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埃博拉病毒的侵入、复制、组装与释放

时间:2020-07-29 21:43来源:未知 作者:点击:
埃博拉病毒的感染谱很广,具有泛嗜性,可以感染多种细胞,如单核细胞、巨噬细胞树突状细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、肝细胞、肾上腺皮质细胞等。 囊膜病毒的侵人均起始于病毒表面糖

     文章关联词: 埃博拉病毒 病毒
       埃博拉病毒的感染谱很广,具有泛嗜性,可以感染多种细胞,如单核细胞、巨噬细胞树突状细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、肝细胞、肾上腺皮质细胞等。
       囊膜病毒的侵人均起始于病毒表面糖蛋白与宿主细胞受体之间的特异性相互作用。埃博拉病毒表面包被由GP.2蛋白三聚体所构成的突棘,这些突棘识别宿主细胞表面的受体分子,从而介导病毒感染相应的宿主细胞。现有研究已证明多种宿主分子可以促进或增强埃博拉病毒的感染,但GP蛋白的真正受体仍有待发现。T细胞免疫球蛋白一黏蛋白1(TIM-1)能够通过结合病毒囊膜中的磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine)显著增强(10~30倍)埃博拉病毒的感染能力[23-26]。TIM-1 分子介导病毒侵人不具有选择性。其他能够识别磷脂酰丝氨酸的受体分子(如Gas6/AxI、TIM-4等)通过类似的机制也能有效促进埃博拉病毒的感染。
      与埃博拉病毒侵人相关的宿 主分子还包括去唾液酸糖蛋白受体(asialoglycoprotein receptor)、整合素、C型凝集素(如DC SIGN、DC-SIGNR、L SIGN)、叶酸受体a、甲型肿瘤坏死因子a、补体蛋白Clq等,但这些分子对病毒侵人的帮助有限。这些分子通常并非专一性的病毒受体,可以在很多不同病毒的感染中均发挥促进作用;其机制也并非特异性的蛋白相互作用,而依赖于蛋白中的多糖配体(如C型凝集素可结合GP蛋白中的糖修饰组分)。
      GP1.2蛋白与配体分子结合后,埃博拉病毒通过网格蛋白依赖的胞吞、细胞膜穴样内陷介导的胞吞、巨胞饮、吞噬作用等多种途径进人宿主细胞的内吞体,并被沿着初级内吞体一次级内吞体一溶酶体的路径输运。 在内吞体/溶酶体内,随着内腔环境的酸化,宿主细胞的半胱氨酸蛋白酶CatB和CatL将病毒糖蛋白GP1的聚糖帽和黏蛋白样结构域水解掉,暴露出GP2三聚体。这个被剪切的三聚体糖蛋白会与嵌在宿主细胞内吞体/溶酶体内质膜上的Niemann-Pick C1蛋白(NPC1)的腔内域结合,并在内吞体/溶酶体的酸性环境中发生构象变化,再将GP2的融合肽插人内质膜,从而诱导病毒囊膜与宿主细胞内吞体/溶酶体的内质膜融合,进而将病毒核壳体释放到宿主细胞质中[27。
       一旦埃博拉病毒的核壳体释放到细胞质中,病毒RNA会立即开始转录。L蛋白和VP35组成的聚合酶复合物从负链RNA基因组的3'端到5'端方向沿病毒RNA顺序合成大量多腺苷酸化的单顺反子mRNA。病毒RNA的转录需要VP30的激活,并受VP30磷酸化状态的调节。越靠近病毒RNA的3'端,基因的表达量越大。其中GP基因在转录过程中会发生加一个腺苷酸或加两个腺苷酸的编辑移码,从而由表达sGP 转为表达GP1.a或ssGP。这种转录编辑的机制可以控制病毒糖蛋白的表达时间和表达类型,进而控制病毒的细胞毒性。其中,sGP所占比例最高,可达67%~79%;GP1.2占17%~31%;ssGP占比最少,为2%~5%。
        NP、VP35、VP30、VP24、L蛋白在宿主细胞质内共定位形成包涵体[C8]。随着病毒蛋白的不断合成,这些包涵体在宿主细胞核附近逐渐变大。VP40蛋白则广泛分布于宿主细胞内各处并被逐渐输运到质膜处[29]pre-GP在N端信号肽的引导下被转运到内质网,并锚定在内质膜上。在从内质网到高尔基体的转运过程中,preGP被糖基化修饰。preGP 进一步在高尔基体中被剪切加工为成熟的GP.. sGP 和sGP在修饰加工成熟后被分泌出宿主细胞。
        当NP等病毒蛋白的表达量升高到一定程度后.病毒RNA开始由转录模式切换到复制模式,首先生成与病毒基因组反向互补的正链RNA.再以该正链RNA为模板生成病毒基因组负链RNA。在病毒蛋白包涵体的边缘处,NP与新合成的病毒基因组RNA结合,并与VP30、VP35 和L蛋白一-起自组装为核壳体。
        基质蛋白VP40在病毒的自组装过程中起着关键作用[031]。VP40可与多囊泡体结合并发生构象变化和寡聚化。VP40 通过N端的两个晚期出芽结构域与泛素连接酶Nedd4结合并被泛素化。Tsg101 和VPS-4等液泡分选蛋白可与被泛素化修饰的VP40结合,并招募ESCRT- II、ESCRT-II等其他内吞体分选转运复合体,将含有VP40的多囊泡体经由内吞体途径输运到细胞质膜上富集鞘脂类和胆固醇的膜筏处。还有一部分VP40与核壳体结合,帮助核壳体输运到细胞质膜处。GP蛋白在经高尔基体加工成熟后,也被囊泡转运到质膜上的膜筏处。
        在膜筏处聚集的病毒蛋白以核壳体为核心开始自组装,由基质蛋白襄挟宿主细胞质膜作为病毒囊膜,形成新的埃博拉病毒。病毒在组装过程中还会包裹进一些宿主细胞蛋白(如肌动蛋白)。 在内吞体分选转运复合体ESCRT-I等宿主分子的介导下,宿主细胞质膜外翻,新组装的病毒以出芽的方式从宿主细胞表面释放出来,感染下一个细胞。而出芽过程中,原来位于宿主细胞膜胞质侧的磷脂酰丝氨酸分子会随着质膜外翻而暴露于病毒囊膜的表面,借此结合宿主TIM-1分子而促进感染。
(责任编辑:峰)
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